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O irmão de Michael Scofield, Lincoln Burrows, está no corredor da morte e será executado em alguns meses; após ser condenado por um assassinato que Michael está convencido que Lincoln não cometeu. Michael decide assaltar um banco para ser preso e levado para a penitenciária estadual Fox River, o mesmo local onde seu irmão está a cumprir pena. Uma vez lá dentro, Michael — um engenheiro estrutural com as plantas da prisão tatuadas no corpo — começa a executar um elaborado plano para libertar Lincoln e provar sua inocência. Com a ajuda de seu companheiro de cela, Sucre, Michael começa a criar alianças com grupo de diferentes prisioneiros, incluindo o ex-chefão da máfia John Abruzzi, Charles Westmoreland, um homem que muitos acreditam ser o famoso ladrão D.B. Cooper acusado de ter roubado um milhão e meio de dólares, e Theodore Bagwell (T-Bag), preso pela prática de estupros e pedofilia. No lado de fora, Michael tem apenas uma aliada, sua advogada e amiga de longa data, Veronica Donovan, que também é a ex-namorada de Lincoln. Entre outros personagens também estão a Dra. Sara Tancredi que Michael acaba por visitar diversas vezes na enfermaria do presídio e por quem acaba por se apaixonar; o policial Bellick, que está determinado a vigiar seu novo prisioneiro; e Warden Pope, o diretor da penitenciária de Fox River, com quem Michael finge ter um relacionamento próximo, quase uma relação entre pai e filho. O seriado de sucesso, promete muitas surpresas na segunda temporada.